21 janvier 2022

Découvrir des altérations génétiques des formes sévères de leucémies aiguës lymphoblastiques B pour mieux les prendre en charge

En résumé

Ce projet de recherche est mené par Guillaume Morel au sein de l'équipe « Hématopoïèse et leucémogènese chez la souris » dirigée par Susan Chan et Philippe Kastner à l'Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire à Illkirch.

123 000 €

Financement FRM accordé à Guillaume Morel en 2020 pour une thèse de sciences.

Les leucémies aiguës lymphoblastiques de type B, un cancer du sang, associées à des mutations au sein du gène IKZF1 sont de mauvais pronostic.

Les mutations identifiées dans IKZF1 ne suffisent pas à expliquer l'ensemble de ces leucémies sévères.

Les chercheurs souhaitent découvrir l'ensemble des mutations génétiques affectant l'activité de IKZF1 afin de pouvoir rapidement identifier les patients avec une leucémie de mauvais pronostic, et ainsi mettre en place une thérapie adaptée.

Je donne pour la recherche

Le projet en détails

Des mutations génétiques au cœur de l'émergence des leucémies

Les leucémies sont des cancers qui affectent la moelle osseuse, lieu de l'organisme où se trouvent les cellules souches à l'origine de l'ensemble des cellules sanguines. Guillaume Morel et son équipe d'accueil s'intéressent à l'une d'entre elles, la leucémie aiguë lymphoblastique de type B (LAL-B), un cancer dans lequel un type de globule blanc est spécifiquement affecté, les lymphocytes B.

Les leucémies sont un groupe de maladies extrêmement diverses, qui sont dues à l'accumulation avec le temps de mutations au sein de l'ADN, le matériel génétique des cellules. Ces mutations génétiques sont de différents types, et peuvent être liées à la sévérité de la pathologie.

Le gène IKZF1 associé aux formes sévères

Les chercheurs se penchent plus particulièrement sur une classe de mutations étroitement associée à des mauvais pronostics au cours de la LAL-B : les mutations qui touchent le gène IKZF1, altérations qui concernent 30 % des patients. Ces mutations sont ainsi recherchées dès le diagnostic de la pathologie. Leur présence oriente d'emblée le praticien vers des thérapies agressives, comme la greffe de moelle osseuse.

Cependant, pour une part non négligeable de malades, ce test génétique est normal alors que leur cancer évolue pourtant de façon très agressive. Ce explique pourquoi l'équipe veut améliorer le diagnostic des LAL-B pour affiner la prise en charge des patients.

Identifier des altérations inconnues de IKZF1

Les données obtenues par Guillaume Morel au cours de précédents travaux montrent que certains patients ont une activité très faible du gène IKZF1, sans toutefois que des mutations « directes » de ce gène aient été détectées. Son hypothèse est que des lésions génétiques encore inconnues affectent l'activité du gène IKZF1, et ont ainsi une influence sur le décours de la LAL-B. Durant ce projet, le chercheur souhaite identifier ces altérations.

A cette fin, Guillaume Morel veut provoquer, au sein de modèles cellulaires, des altérations dans les régions de l'ADN qu'il pense impliquées dans la baisse de l'activité du gène IKZF1. Il s'agira ensuite d'évaluer le retentissement de ces lésions sur le fonctionnement d'IKZF1, puis de rechercher si de telles lésions sont aussi présentes chez les patients.

Mettre en lumière ces altérations génétiques particulières permettra d'affiner les analyses faites lors du diagnostic de la maladie, et ainsi d'améliorer l'identification des patients avec des LAL-B de mauvais pronostic.

Histoire de labo : pour un meilleur diagnostic de certaines leucémies aiguës

À l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire d’Illkirch (Grand Est), Guillaume Morel et son équipe s’intéressent au gène IKZF1, qui, lorsqu’il fonctionne correctement, diminue l’agressivité des leucémies aiguës lymphoblastiques.
Leur hypothèse est la suivante : des mutations encore inconnues dans les séquences régulatrices du fonctionnement de IKZF1 seraient à l’origine de leucémies aiguës agressives qui échappent au test diagnostic actuel.
Pour vérifier leur hypothèse, les chercheurs doivent dans un premier temps identifier les séquences régulatrices du gène IKZF1.
Une fois les séquences régulatrices identifiées, les scientifiques vérifient que certains patients sont bien porteurs de mutations dans ces séquences.
Lorsqu’une correspondance est trouvée, la séquence régulatrice en question et ses mutations sont étudiées en détail. Objectif : déterminer quelles mutations peuvent avoir une influence sur le pronostic de la maladie pour ensuite mettre au point un nouveau test diagnostic.

TémoignageGuillaume Morel

Avec mon équipe, nous cherchons à améliorer le diagnostic des leucémies aiguës lymphoblastiques B, une forme particulière de cancer du sang, afin que les médecins puissent adapter au mieux les traitements.

En effet, certaines leucémies sont bénignes et guérissent la plupart du temps, alors que d’autres sont très agressives et associées à des mauvais pronostics. Aujourd’hui, il existe un test génétique effectué en routine pour identifier des mutations particulières sur le gène IKZF1, qui sont associées à un mauvais pronostic. Cela concerne environ 30 % des patients, qui se voient alors proposer une thérapie plus « offensive ».

Cependant, pour une part non négligeable de malades, ce test génétique est normal alors que leur cancer évolue pourtant de façon très agressive. Nous pensons que cela est dû à des mutations génétiques encore non identifiées, non pas dans le gène IKZF1 lui-même, mais plutôt au niveau de séquences génétiques qui régulent son fonctionnement.

Notre objectif est donc dans un premier temps d’identifier ces séquences régulatrices, puis de déterminer quelles mutations peuvent avoir une influence sur le pronostic de la maladie pour ensuite mettre au point un nouveau test permettant d’identifier véritablement tous les malades atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique à haut risque.