À la Faculté de médecine Necker-Enfants malades puis durant son internat à Paris, il opte donc tout naturellement pour la neurologie. En parallèle, il est élève à l'École normale supérieure et démarre ses recherches sur le cerveau et ses relations avec la pensée.

Sa rencontre avec Stanislas Dehaene, éminent spécialiste français en psychologie cognitive, est déterminante. C'est en effectuant auprès de lui son doctorat en neurosciences cognitives qu'il montre, pour la première fois, qu'un mot ou un nombre qui nous parvient de manière inconsciente est analysé et représenté par notre cerveau. Il donne alors un nouveau sens à la notion d'inconscient, jusque-là réservée à la psychanalyse.

Ses travaux récents sont particulièrement prometteurs. Son équipe a découvert un nouveau signe d'examen clinique permettant de mieux évaluer l'état de conscience d'un patient à la conscience altérée et de prédire l'amélioration de cet état. Elle a aussi mis au point une technique de stimulation susceptible d'améliorer le niveau de conscience de certains patients. Hors de son laboratoire, son goût pour la recherche n'est jamais loin. Lionel Naccache aime partager ses découvertes avec le plus grand nombre : essais, chroniques radio, conférences…

Il transmet sa passion avec pédagogie et enthousiasme. Son dernier livre, Le Cinéma intérieur. Projection privée au cœur de la conscience (Éd. Odile Jacob) n'y déroge pas.