L'accident vasculaire cérébral (AVC) est une pathologie fréquente : on estime qu'une personne toutes les 4 minutes serait touchée en France, soit près de 130 000 cas en une année. 25 % d'entre eux touchent des patients de moins de 65 ans. L'AVC correspond le plus souvent à l'obstruction d'un vaisseau cérébral par un caillot, ce qui provoque une mort neuronale dans la zone qu'il alimente. Ce caillot découle de la libération qu'une plaque d'athérome depuis la paroi des artères ou de la génération d'un caillot sanguin périphérique, par exemple lors de fibrillations cardiaques. Imprévisible, même si elle est associée à des facteurs de risques contrôlables, cette pathologie est responsable de nombreux handicaps potentiellement lourds, voire de décès.

Denis Vivien et son équipe s'intéressent plus particulièrement à une thérapie existante de la pathologie : l'activateur tissulaire du plasminogène, ou tPA. Celle-ci est déjà utilisée en clinique car elle a la propriété de déclencher la dégradation des caillots sanguins impliqués dans les AVC. Outre cette activité, les chercheurs ont récemment observé que le tPA avait dautres actions, en particulier dans le contrôle de la survie neuronale mais aussi dans la capacité de la barrière hémato-encéphalique (la barrière naturelle filtrant le passage de molécules entre la circulation générale et la circulation sanguine intra-cérébrale) à laisser passer les cellules inflammatoires circulantes vers le cerveau. Le tPA pourrait ainsi jouer un rôle très important dans des pathologies comme la sclérose en plaques, une maladie auto-immune qui se définit par une dégradation progressive des fibres nerveuses.

Ainsi, à côté de ces effets positifs, le tPA aurait des actions délétères. Il a été démontré qu'il agit également sur une molécule présente à la surface des cellules neuronales ou de la paroi vasculaire, le récepteur NMDA. Cette interaction aurait pour effet, en situations pathologiques, d'une part, d'entraîner une augmentation de la mort neuronale et, de l'autre, d'altérer les parois des vaisseaux sanguins. La liaison de tPA sur le récepteur NMDA majorerait donc les lésions rencontrées lors des pathologies neurologiques comme l'AVC ou la sclérose en plaques.

Le but de léquipe au cours de ce projet est de développer une molécule qui, en se fixant sur le récepteur NMDA, permettrait de bloquer les actions négatives du tPA, tout en conservant son action positive sur la dégradation des caillots sanguins et sur la protection neuronale. Des premiers essais d'un blocage de cette interaction dans différents modèles de pathologies du système nerveux comme l'AVC ont donné des résultats très positifs, et ont abouti au dépôt d'un brevet. Les chercheurs souhaitent poursuivre le développement dune molécule et la tester au sein de modèles de souris atteintes d'AVC et de sclérose en plaques pour valider son efficacité. Si leurs résultats s'avéraient positifs, ces expériences constitueraient un premier pas vers une utilisation en clinique de ce traitement dans le cadre de ces maladies.