Porteuse du projet : Odil Porrua Fuerte, Institut Jacques Monod, Paris

Avec cette étude, les chercheurs se proposent d'étudier des mécanismes moléculaires centraux dans la survenue de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative rare qui touche 1 400 personnes par an en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif n'est disponible ; l'évolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

Environ 10 % des Scléroses Latérales Amyotrophiques (SLA) sont des formes héréditaires, causées par des mutations génétiques. Une vingtaine de gènes ont été identifiés à ce jour. L'équipe se propose ici d'étudier le rôle du gène SETX, dont l'altération est responsable d'une forme juvénile de la maladie, la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

Il code pour la senataxine, une protéine qui semble importante pour la fonction et la survie des motoneurones ; en effet, lorsque le gène est muté chez des souris, celles-ci développent une dégénérescence des motoneurones et les symptômes caractéristiques de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA).

Afin de déterminer le rôle de SETX, les chercheurs vont utiliser des approches complémentaires de biochimie, de génétique et des modèles élaborés de motoneurones en culture, mis au point au laboratoire. Ils espèrent ainsi mettre en lumière les mécanismes moléculaires qui régissent l'activité de la protéine dans les motoneurones. Ces travaux pourraient mener à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et d'autres maladies neurodégénératives similaires.

Porteuse du projet : Hélène Puccio, Institut NeuroMyoGène, Lyon

Cette étude vise à décrypter les voies moléculaires en cause dans les ataxies cérébelleuses héréditaires.

Les ataxies cérébelleuses héréditaires sont un groupe de maladies neurodégénératives rares et incurables qui conduisent à une perte progressive de l'équilibre et de la coordination des mouvements. Le principal organe affecté est le cervelet, une structure du cerveau située à l'arrière et à la base du crâne et qui joue un rôle important dans le contrôle des mouvements moteurs.

Malgré les origines génétiques différentes des ataxies cérébelleuses héréditaires, il semble qu'elles partagent des mécanismes moléculaires communs. L'identification de ces mécanismes fait l'objet du projet présenté. Les chercheurs tenteront notamment d'élucider les processus qui conduisent à la dégénérescence des neurones de Purkinje, les plus gros neurones du cerveau, spécifiques du cervelet et qui sont particulièrement vulnérables dans les ataxies cérébelleuses.

Pour cela, ils vont utiliser les dernières approches de séquençage pour appréhender l'intégralité des gènes exprimés dans les neurones de Purkinje de souris modèles reproduisant deux ataxies cérébelleuses héréditaires ; ils vont également s'appuyer sur la bio-informatique pour intégrer toutes les connaissances moléculaires déjà obtenues dans ces maladies. Ils espèrent ainsi repérer les anomalies moléculaires qui constituent la signature de la dégénérescence des neurones de Purkinje.

Outre une meilleure compréhension des ataxies cérébelleuses, de nouvelles cibles thérapeutiques devraient être définies. Elles seront testées dans les modèles murins de la maladie, ouvrant la voie vers des pistes innovantes de traitement.

Porteur du projet : Laurent Givalois, MMDN, Montpellier

Avec ce projet très innovant, les chercheurs vont tenter de stopper les mécanismes délétères qui conduisent à la maladie d'Alzheimer en rétablissant les oscillations électriques cérébrales nécessaires au bon fonctionnement du cerveau.

Avec 900 000 malades en France aujourd'hui et un nouveau cas diagnostiqué toutes les 3 minutes dans le monde, la maladie d'Alzheimer est la démence la plus fréquente et un enjeu majeur de santé publique. Elle est due à la mort progressive et irréversible de certains neurones dans le cerveau. Les mécanismes d'apparition et de développement de la maladie restent encore obscurs. Deux types de lésions sont retrouvées dans le cerveau, notamment des « plaques séniles », constituées d'agrégats de peptide bêta-amyloïde à la surface des neurones.

Très récemment la maladie d'Alzheimer a été décrite comme une « oscillopathie », c'est à dire une pathologie qui induit des modifications importantes de l'activité électrique du cerveau. En effet, les neurones communiquent entre eux en générant une activité électrique rythmique selon différentes fréquences ; leur synchronisation induit des oscillations cérébrales, nécessaires à des fonctions importantes comme l'apprentissage, la mémorisation, le sommeil ou à des fonctions métaboliques comme l'élimination du peptide bêta-amyloïde. Or la maladie d'Alzheimer présente une réduction de ces oscillations.

Le projet présenté ici vise à rétablir l'activité rythmique des neurones grâce à la photopharmacologie. Cette approche innovante permet en effet d'activer et d'inactiver une molécule par la lumière, de manière répétitive et à une fréquence donnée. La stratégie qui sera testée consiste à utiliser une molécule qui cible certains récepteurs sur les neurones ; ceux-ci, activés rythmiquement, sont à l'origine des oscillations électriques. En reproduisant ce processus naturel par la photopharmacologie, les scientifiques espèrent rétablir l'activité oscillatoire native et contrecarrer les effets délétères de la maladie d'Alzheimer sur des fonctions comme la mémoire, le sommeil ou encore l'élimination du peptide β-amyloïde.

Porteuse du projet : Suzanne Lesage, Institut du cerveau, Paris

L'objectif de ce projet est d'identifier de nouveaux gènes impliqués dans le développement des formes héréditaires de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer ; en France, plus de 200 000 personnes en sont atteintes. Elle se caractérise par divers symptômes : une difficulté à démarrer et à arrêter un mouvement, une rigidité des membres, des tremblements caractéristiques au repos, puis, avec le temps, des symptômes non-moteurs comme des atteintes cognitives. Cette maladie est due à la perte progressive de certains neurones dans le cerveau, producteurs d'une substance, la dopamine, qui transmet l'information entre neurones. Les symptômes sont provoqués notamment par la diminution de la dopamine dans une région du cerveau essentielle au contrôle des mouvements. La maladie de Parkinson est actuellement incurable.

À ce jour, 12 gènes mutés ont été identifiés comme étant impliqués dans de rares formes héréditaires monogéniques (dues à des mutations dans un seul gène) de la maladie. Néanmoins, la majorité des formes héréditaires restent encore inexpliquées. Ce projet a été élaboré pour identifier d'autres gènes mutés responsables de la maladie, en particulier dans des formes d'apparition précoce (<50 ans). Les chercheurs ont étudié les échantillons issus de 240 patients consanguins issus du pourtour méditerranéen. Techniquement, cette approche leur a permis d'obtenir davantage d'informations génétiques en absence d'informations généalogiques. Ils ont identifié des mutations délétères dans 130 gènes candidats. Ils vont maintenant mettre en œuvre les techniques de séquençage de pointe et les compléter par des études dans des cultures de neurones in vitro et dans des modèles animaux (mouche du vinaigre) de manière à confirmer le rôle de ces gènes dans la survenue de la maladie de Parkinson.

Ces travaux devraient donc permettre d'étendre les connaissances sur les causes génétiques de maladie de Parkinson, apporter une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires en cause, et ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Porteur du projet : Zoher Gueroui, Département de Chimie de l'École Normale Supérieure, Paris

Cette étude vise à rechercher l'éventuelle toxicité des agrégats protéiques anormaux observés dans les neurones de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et, le cas échéant, à expliciter les mécanismes de cette toxicité.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative rare qui touche 1 400 personnes par an en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif n'est disponible ; l'évolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

L'accumulation progressive de protéines anormales pour former des agrégats dans les neurones est souvent observée dans les maladies neurodégénératives. Dans presque toutes les formes de Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) les motoneurones renferment des agrégats d'une protéine, appelée TDP-43. Néanmoins, ce qui est observé est une corrélation entre la présence d'agrégats et le développement de la maladie, et non un lien causal. On ne sait toujours pas à ce jour si ces agrégats sont la cause directe de la dégénérescence des motoneurones du fait de leur toxicité. C'est ce que ce projet veut élucider. Pour cela, les chercheurs ont mis au point une méthode innovante basée sur la biologie synthétique et la biophysique pour reproduire artificiellement des agrégats de TDP-43 dans des motoneurones humains cultivés in vitro et étudier leur toxicité sur ces cellules. De plus, cette méthode leur permettra d'identifier la composition des agrégats pathologiques et de voir si des mutations de la protéine TDP-43, souvent retrouvées chez les malades, peuvent expliquer leur agrégation anormale.

Porteuse du projet : Véronique Paquis Flucklinger, Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement, Nice

Ce projet envisage d'explorer les mécanismes moléculaires en jeu dans la sclérose latérale amyotrophique causée par une mutation particulière qui détruit les usines à énergie de la cellule musculaire.

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative rare qui touche 1 400 personnes par an en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif n'est disponible ; l'évolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

Environ 10 % des Scléroses Latérales Amyotrophiques (SLA) sont des formes héréditaires, causées par des mutations génétiques. Une vingtaine de gènes ont été identifiés à ce jour. L'équipe porteuse du projet a identifié des mutations dans un gène appelé CHCHD10, impliquées dans la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA), mais aussi dans d'autres maladies neurodégénératives comme la démence frontotemporale. Ces mutations sont à l'origine d'un dysfonctionnement des mitochondries, des structures clés de la cellule, puisque responsables de sa production d'énergie et de sa survie. Les scientifiques veulent comprendre les mécanismes moléculaires qui, à partir des mutations découvertes, induisent la dégénérescence des motoneurones.

Dans ce but, l'équipe a développé un modèle de souris qui reproduit la maladie des patients porteurs de mutations de CHCHD10 ; en parallèle, elle travaille également sur des motoneurones en culture issus de patients. Ensemble, ils permettront d'étudier les voies qui mènent à la maladie, mais aussi de déterminer si le muscle pourrait être le point de départ de la pathologie, comme semblent l'indiquer les observations réalisées chez les souris modèles.

Les données recueillies seront utiles pour comprendre la survenue de la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et dessiner de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie redoutable.

Porteur du projet : Bill Keyes, Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, Illkirch

Ce projet vise à comprendre l'implication d'un processus particulier, la sénescence cellulaire, dans l'apparition et la progression de la maladie d'Alzheimer.

Avec 900 000 malades en France aujourd'hui et un nouveau cas diagnostiqué toutes les 3 minutes, la maladie d'Alzheimer est la démence la plus fréquente et un enjeu majeur de santé publique. Elle est due à la mort progressive et irréversible de certains neurones dans le cerveau. Les mécanismes d'apparition et de développement de la maladie restent encore obscurs, mais mettent en jeu différents types de cellules et des processus cellulaires altérés.

L'un deux est la sénescence cellulaire. Il s'agit d'un état irréversible d'arrêt de la prolifération dans les cellules, induit par l'accumulation de stress et de dommages. Elle arrête alors de se multiplier et sécrète un cocktail complexe de protéines. Le nombre de cellules sénescentes augmente naturellement avec lâge et provoque le vieillissement des tissus ; mais le nombre de cellules sénescentes augmente aussi dans de nombreuses maladies, notamment dans la maladie d'Alzheimer. Ce phénomène joue très probablement un rôle dans la pathologie, puisqu'il a été récemment montré, dans des modèles animaux, qu'éliminer les cellules sénescentes en améliorait les symptômes.

Les chercheurs veulent donc comprendre par quels mécanismes les cellules sénescentes contribuent à la maladie d'Alzheimer. Ils'sappuieront sur des modèles de souris génétiquement modifiées mimant la maladie. Ces modèles, développés à cet effet, leur permettront de suivre précisément au cours de la maladie dAlzheimer les zones d'apparition de la sénescence et les types cellulaires affectés. Ils étudieront les gènes impliqués et les mécanismes moléculaires en cause dans la progression de la maladie. Ils espèrent ainsi définir des cibles thérapeutiques inédites.

Porteur du projet : Carsten Janke, Institut Curie, Orsay

Ce projet a pour but de comprendre comment certaines anomalies du cytosquelette des neurones mènent, au long terme, à leur mort et sont potentiellement à l'origine de maladies neurodégénératives.

Le système nerveux est formé d'un réseau extrêmement complexe de cellules nerveuses, les neurones. Pour connecter l'ensemble de notre corps, ceux-ci développent des extensions qui peuvent atteindre 1 mètre de long. Au cœur des cellules, un cytosquelette formé principalement par des microtubules détermine l'architecture cellulaire. Les microtubules servent de « rails » pour le trafic de transport de nombreuses molécules à l'intérieur de la cellule. Ceci est essentiel pour le bon fonctionnement de chaque neurone, et ainsi pour le système nerveux.

L'équipe porteuse de ce projet a découvert que la régulation du trafic à l'intérieur des neurones est contrôlée par une modification biochimique particulière des microtubules ; mais aussi que la perturbation de ces modifications mène à la dégénérescence des neurones chez la souris et chez l'homme. L'objectif des chercheurs est donc maintenant d'étudier de plus près les microtubules des neurones et leur régulation afin d'identifier les mécanismes moléculaires conduisant à cette dégénérescence. Pour cela, ils vont mener leurs expériences sur différents modèles complémentaires de laboratoire (neurones en culture, souris, poisson-zèbre, et le ver caenorhabditis elegans). Ils misent sur des observations inédites de ces organismes vivants durant toute leur vie, de manière à se placer dans les conditions similaires au développement de maladies neurodégénératives humaines, qui évolue sur des dizaines d'années.

Dans la mesure où les anomalies qui touchent les microtubules pourraient être des événements très précoces au cours des maladies neurodégénératives, l'équipe espère qu'elles pourront être utilisées pour un diagnostic précoce. Elles pourraient en outre constituer de nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir la neurodégénérescence.

Porteur du projet : Cédric RAOUL, Institut des neurosciences de Montpellier

L'objectif de ce projet est de mettre au point une thérapie cellulaire susceptible d'enrayer l'évolution de la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) ou maladie de Charcot est une maladie neurodégénérative rare qui touche 6 000 personnes en France. Elle est caractérisée par la destruction des motoneurones, les cellules nerveuses qui commandent les muscles volontaires. Elle se manifeste par une paralysie progressive qui affecte les muscles des membres, de la déglutition, de la parole, de la respiration. Les mécanismes de la maladie sont mal connus et aucun traitement curatif n'est disponible ; l'évolution peut être différente selon les patients, mais le décès intervient généralement 3 à 5 ans après le diagnostic.

Une réaction immunitaire anormale est observée chez les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA). En effet, leurs lymphocytes T régulateurs (un type de globules blancs dont le rôle est de mettre fin aux réponses immunitaires) sont nettement moins nombreux et leurs propriétés régulatrices fortement diminuées. Or, il a été montré que la transfusion de lymphocytes T régulateurs dans un modèle de souris mimant la sclérose latérale amyotrophique (SLA) permettait d'améliorer leurs capacités motrices et leur espérance de vie.

Aussi l'équipe veut-elle développer une thérapie cellulaire utilisant ces lymphocytes. L'hypothèse de départ est que les altérations métaboliques présentes dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA) contribuent au dysfonctionnement des lymphocytes T régulateurs. En effet, l'activité de ces cellules est directement gouvernée par leur métabolisme, lui-même influencé par des facteurs internes à la cellule et par son environnement.
L'équipe va donc d'abord étudier les altérations du métabolisme des lymphocytes T régulateurs chez des souris et des patients atteints de SLA en collaboration avec le groupe du Pr. Hélène Blasco à Tours et le CHU de Montpellier.

Une fois ces altérations répertoriées précisément, l'équipe s'attellera à reprogrammer le métabolisme des lymphocytes T régulateurs pour réhabiliter leurs propriétés protectrices. Cette étape sera réalisée en collaboration avec l'équipe du Dr. Naomi Taylor à Montpellier.

L'équipe testera enfin l'efficacité d'une immunothérapie cellulaire innovante contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) : l'injection des lymphocytes T régulateurs de souris reprogrammés à des modèles murins mimant la maladie.