La sclérose latérale amyotrophique (SLA), aussi appelée maladie de Charcot, est considérée comme une maladie rare, car elle touche moins de 1 personne sur 2 000 selon le Ministère de la santé. Environ 6 000 français sont actuellement atteints par la sclérose latérale amyotrophique, et 1 600 nouveaux cas seraient diagnostiqués chaque année selon la Filière de santé maladies rares.

Les premiers symptômes de la maladie de Charcot apparaissent généralement entre 60 et 65 ans, et l’espérance de vie moyenne après les premiers symptômes est de 3 à 5 ans selon l’Inserm. Mais il arrive que certains malades, touchés par une forme d’évolution lente, survivent au-delà de 10 ans, voire plus.

La SLA, une maladie neurodégénérative grave et invalidante

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative grave. Elle se caractérise par une perte progressive des motoneurones, chargés de transmettre des informations du cerveau et de la moelle épinière vers les muscles. Les muscles impactés par la pathologie sont impliqués dans la motricité volontaire, comme les muscles des membres, de la parole, de la déglutition et même les muscles respiratoires.

La maladie de Charcot est une pathologie très complexe, dont on ne comprend pas encore tous les mécanismes, ni les origines possibles. Ainsi, un certain nombre d’idées reçues circulent sur cette pathologie. La sclérose latérale amyotrophique n’a notamment rien à voir avec la sclérose en plaques, qui est une maladie auto-immune et non neurodégénérative. Il ne faut pas non plus la confondre avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth, qui est une maladie neurogénétique handicapante, mais beaucoup moins grave dans son pronostic que la SLA.

Une atteinte des neurones moteurs centraux et périphériques

Dans notre corps, il existe deux grands types de neurones moteurs permettant de transmettre les informations depuis le cerveau vers les muscles. Les neurones moteurs centraux, dans le cortex moteur du cerveau, s’étendent jusqu’à la moelle épinière et les neurones moteurs périphériques, dans la moelle épinière, se prolongent jusqu’aux différents muscles du corps.

Dans la sclérose latérale amyotrophique, ces deux types de cellules dégénèrent (sclérose). Les muscles ne reçoivent alors plus de signaux et s’atrophient par manque de stimulation (amyotrophie). Le troisième mot (latérale) fait référence à la localisation des prolongements des neurones moteurs centraux, sur le côté de la moelle épinière.

Pourquoi les neurones dégénèrent-ils dans la maladie de Charcot ?

Les mécanismes physiopathologiques de la sclérose latérale amyotrophique sont encore mal compris, mais plusieurs phénomènes, parfois liés les uns aux autres, pourraient contribuer à la dégénérescence des motoneurones qui caractérise la maladie de Charcot.

On peut notamment citer la formation d’agrégats de protéines comme TDP-43, SOD1 ou FUS, qui sont mortels pour les neurones, l’inflammation chronique, qui concourt également à la mort cellulaire, le dysfonctionnement des mitochondries, les usines productrices d’énergie dans les cellules, ou encore l’hyperexcitabilité des neurones moteurs, qui est particulièrement accrue au début de la SLA.

Les premiers signes de la maladie de Charcot

Les premiers symptômes de la maladie de Charcot se manifestent au niveau des muscles. Il peut s’agir de crampes, de fasciculations, c’est-à-dire de secousses involontaires d’une partie d’un muscle, d’une faiblesse ou d’une perte musculaire, ou encore d’une perte de poids. Au moment des premiers symptômes, une seule partie du corps est généralement touchée. Cette asymétrie est presque systématiquement signalée par les patients atteints de SLA.

Les symptômes selon les différentes formes de la maladie

Il existe deux formes principales de la maladie de Charcot : la forme bulbaire et la forme spinale. Les symptômes évoluent différemment dans les deux cas.

• La forme bulbaire, qui représente 30 % des cas selon l’Inserm, est due à une atteinte primaire des neurones moteurs du tronc cérébral. Les premiers muscles atteints sont ceux de la tête et du cou, notamment de la bouche et de la gorge, entraînant des troubles de l’articulation (dysarthrie) et de la déglutition (dysphagie).
• Dans le cas d’une sclérose latérale amyotrophique à forme spinale, qui a pour origine une dégénérescence des neurones moteurs périphériques, ce sont en premier lieu les muscles des membres qui sont touchés, notamment du bras ou de la jambe. Les symptômes s’expriment par une faiblesse musculaire qui gagne par la suite les autres membres du corps.

Dans les deux formes de SLA, il survient des phénomènes de spasticité, une atrophie musculaire, une perte de poids, des difficultés à respirer, puis une insuffisance respiratoire, qui devient à terme très sévère. C’est cette atteinte des muscles respiratoires qui est à l’origine du décès des patients.

Une démence fronto-temporale parfois concomitante aux symptômes

Dans certains cas, les patients atteints de SLA déclarent également une démence fronto-temporale (DFT), un trouble causé par la mort des neurones dans les lobes frontaux et temporaux du cerveau. Ce trouble se manifeste principalement par des symptômes cognitifs et comportementaux mais n’affecte pas la mémoire comme dans le cas de la maladie d’Alzheimer. D’ailleurs, les fonctions intellectuelles et sensorielles telles que l’ouïe, la vue et l’odorat ne sont pas impactées dans la maladie de Charcot.

L’examen clinique

Le diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique est principalement clinique, selon un document de la Haute autorité de santé (HAS). Il consiste en l’analyse des symptômes par les professionnels de santé, car il n’existe actuellement pas de marqueurs biologiques, par exemple dans le sang ou à l’imagerie, permettant de confirmer le diagnostic de la maladie de Charcot.

Cependant, les symptômes peuvent parfois être trompeurs et peu spécifiques. Il s’agit donc le plus souvent d’un diagnostic différentiel : les médecins éliminent toutes les autres causes possibles des symptômes, en particulier d’autres affections neurodégénératives et maladies des neurones moteurs. En cas de doute, la HAS recommande de refaire un bilan exploratoire entre 3 et 6 mois plus tard.

L’électroneuromyogramme

Pour renforcer le diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique, un examen appelé électroneuromyogramme (ENMG) peut être effectué. Il permet d’étudier, par la mesure de l’activité électrique, le fonctionnement des muscles et des nerfs dans des régions précises du corps et de détecter d’éventuelles altérations.

L’imagerie par résonnance magnétique

Une IRM cérébrale ou une IRM médullaire, ciblant le cerveau ou la moelle épinière et les structures avoisinantes, permet d’écarter d’autres pathologies qui pourraient se trouver à l’origine des symptômes observés dans la maladie de Charcot, comme une compression de la moelle épinière.

Les dosages biologiques

Pour guider le diagnostic de la sclérose latérale amyotrophique, plusieurs analyses de sang ou du liquide céphalo-rachidien (LCR), obtenu par ponction lombaire, peuvent être réalisées. Elles consistent en particulier à doser les neurofilaments, dont l’augmentation est un signe de la mort des neurones moteurs, à doser la créatine phosphokinase (CPK), une enzyme pouvant signaler une faiblesse musculaire, ou à rechercher de traces d’inflammation ou d’activation anormale du système immunitaire.

L’analyse génétique

Dans le cas d’antécédents familiaux de sclérose latérale amyotrophique, un test génétique peut être effectué, avec l’accord du patient, pour rechercher les mutations associées.

Les traitements médicamenteux de la maladie de Charcot

Malheureusement, il n’existe actuellement aucun traitement curatif pour la sclérose latérale amyotrophique. Cependant, plusieurs médicaments sont disponibles pour aider à gérer les symptômes et améliorer la qualité de vie des patients.

• Le riluzole est selon le Vidal un traitement de fond visant à augmenter l’espérance de vie des personnes atteintes de la maladie de Charcot, et à retarder le moment où la ventilation artificielle devient indispensable.
• L’édaravone est un autre médicament disponible sur le marché en France grâce à une autorisation temporaire d’utilisation (ATT). Il agit sur le stress oxydant, l’une des voies impliquées dans la mort des neurones, mais son efficacité est modeste et uniquement lorsque la maladie n’a pas encore trop évolué.
• Le tofersen est une thérapie génique maintenant autorisée en France. Elle vise à bloquer la production de protéines SOD1 défectueuses. Elle est donc réservée aux sujets porteurs de formes familiales de SLA avec mutation du gène SOD1. Ce traitement limite la progression de la maladie et améliore même, chez quelques patients, certaines fonctions musculaires. Il implique néanmoins des injections au niveau du rachis lombaire, ce qui rend son utilisation assez contraignante.

D’autres médicaments non spécifiques de la SLA peuvent être prescrits pour lutter contre les symptômes de la maladie. Ils ont pour objectif de diminuer les douleurs (antalgiques), lutter contre la spasticité (antispastiques), les crampes (myorelaxants), les infections, les troubles nutritionnels ou encore l’anxiété (anxiolytiques et antidépresseurs).

Les traitements non médicamenteux de la maladie de Charcot

La prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique est multidisciplinaire, et essentiellement symptomatique. Des actions de rééducations sont mises en place, comme la kinésithérapie et l’orthophonie, afin de préserver au maximum les fonctions motrices. L’intervention d’ergothérapeutes et d’assistantes sociales permet aussi de mieux organiser le quotidien des malades. Un accompagnement par des diététiciens et nutritionnistes vise à prévenir la dénutrition, fréquente dans la SLA. Un soutien psychologique peut également être entrepris pour aider les patients à gérer leur maladie. Lorsque la capacité respiratoire est atteinte, la ventilation non invasive permet enfin de prolonger un peu l’espérance de vie.

En France, un réseau de centres de référence, réunis au sein de la Filière de santé maladies rares - SLA et maladies du neurone moteur (FILSAN), permet de faire le lien entre la prise en charge, la recherche et les associations de patients.

Améliorer le diagnostic et pronostic de la maladie de Charcot

L’identification de nouveaux marqueurs biologiques de la sclérose latérale amyotrophique permettrait de mieux prendre en charge les patients, et plus rapidement, donc d’améliorer leur qualité de vie. Les biomarqueurs offrent en effet la possibilité de mieux diagnostiquer les patients, de les stratifier selon les caractéristiques de leur maladie, de leur proposer un parcours de soins individualisé, plus à même de répondre à leurs particularités, et de les orienter vers des essais cliniques spécifiques.

D’un point de vue pronostic, un progrès a été fait ces dernières années avec la découverte d’un biomarqueur qui repose sur le dosage dans le sang d’une protéine appelée « neurofilament à chaîne légère (NfL) ». Ce biomarqueur est un très bon indicateur de l’avancée de la maladie et de sa vitesse d’évolution. Il est systématiquement dosé pour évaluer l’efficacité d’un nouveau médicament dans un essai clinique, mais il n’est pas encore utilisé en routine dans la prise en charge des malades, car la technique n’est maîtrisée que par quelques laboratoires en France.

Pour améliorer le diagnostic et pronostic de la maladie de Charcot, des technologies sont de leur côté optimisées, comme l’électroencéphalographie, utilisée pour mesurer l’activité électrique du cerveau et détecter des anomalies. Les chercheurs se concentrent aussi sur un symptôme, la perte de poids, qui est corrélée à la progression de la maladie et à son pronostic. Une équipe de Strasbourg a montré que l’hypothalamus, une zone du cerveau impliquée dans la prise alimentaire, était atrophié chez les patients atteints de SLA. Dans ce sens, un essai clinique a consisté à réserver un régime alimentaire enrichi à des patients pour lutter contre la perte de poids. Des résultats positifs sur l’espérance de vie ont été obtenus pour les patients qui présentaient la progression de la maladie la plus rapide.

Explorer les mécanismes à l’origine de la mort des neurones

Les phénomènes à l’initiation de la sclérose latérale amyotrophique restent méconnus. L’étude des formes familiales de la maladie de Charcot apporte cependant des informations précieuses sur ces mécanismes. Les chercheurs explorent notamment le dysfonctionnement des mitochondries, l’impact des agrégats de la protéine TDP-43 dans les neurones, les processus de formation des protéines anormales et les mécanismes de la neuroinflammation.

Mettre au point des traitements plus efficaces contre la SLA

Plusieurs pistes thérapeutiques sont à l’essai pour mettre au point des traitements efficaces et améliorer la prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique. Compte tenu du succès du tofersen, une thérapie génique similaire est testée pour les formes familiales impliquant le gène FUS. Plusieurs essais cliniques évaluent d’autres thérapeutiques permettant d’agir contre le stress oxydant, qui accélère la dégénérescence des neurones, ou d’améliorer le fonctionnement des mitochondries, les structures chargées de leur fournir de l’énergie.

Différentes équipes s’intéressent aux macrophages, des cellules du système immunitaire, et aux cellules microgliales, des cellules de soutien des neurones, pour enrayer l’inflammation délétère qu’elles provoquent. Dans le domaine de l’immunité, les lymphocytes T régulateurs, moins efficaces chez les malades, constituent aussi une cible des traitements en cours de développement. L’hyperexcitabilité des cellules représente un autre axe thérapeutique potentiel : une thérapie génique pourrait cibler un canal membranaire au niveau des motoneurones en vue de retarder leur dégénérescence et l’évolution de la maladie. Enfin, des chercheurs évaluent l’intérêt du tofersen pour prévenir l’apparition des symptômes, lorsqu’une forme familiale de SLA est dépistée de façon précoce.

La thérapie cellulaire, qui vise à remplacer les motoneurones ou leurs cellules de soutien, est, elle aussi, à l’étude, mais les résultats sont encore peu concluants. Dans tous les cas, il faudra certainement identifier quels patients sont les plus à même de répondre aux différents traitements et aller vers des modes de traitements personnalisés pour lutter contre la sclérose latérale amyotrophique.