Les mutations dans le gène LMNA qui code la lamine A entraînent la formation de protéines anormales, à lorigine dune famille de maladies appelées laminopathies. Parmi celles-ci figure la progéria, maladie causée par laccumulation dune protéine appelée progérine. Elle se caractérise par un vieillissement accéléré conduisant à une mort prématurée des patients.

Dautres mutations de la lamine A se traduisent par un défaut de répartition du tissu adipeux, ou lipodystrophie, avec des répercussions métaboliques sévères pouvant participer au développement des maladies cardiovasculaires. « Ainsi, les patients développent une résistance à linsuline, cest-à-dire que lhormone régulant le taux de glucose dans le sang est moins bien utilisée par les tissus, ce qui peut conduire au diabète de type 2. Elle est souvent associée à une athérosclérose sévère à lorigine daccidents vasculaires précoces » explique Guillaume Bidault.

Les différentes laminopathies se traduisent par des complications cardiovasculaires variables. Un des objectifs du projet conduit par l’équipe est tout d’abord de comprendre l’impact des mutations de la lamine A sur les cellules de la paroi des artères. En effet, des atteintes de ces cellules peuvent être à l’origine dune athérosclérose, pathologie se traduisant par un dépôt progressif de lipides à la surface des artères. En les obstruant peu à peu, ces dépôts peuvent provoquer des accidents cardiovasculaires (infarctus, accident vasculaire cérébral).

Les chercheurs veulent donc reproduire les mutations in vitro sur des cellules humaines et regarder leurs répercussions sur le fonctionnement des cellules. De façon intéressante, la mutation impliquée dans la progéria est responsable de dysfonctions des cellules de la paroi des artères en culture. Chez les patients atteints de Progéria, elle pourrait ainsi entraîner le développement dune athérosclérose. Ce premier résultat est intéressant, car certains traitements pharmacologiques permettent d’améliorer cette composante, ouvrant la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Grâce à leur modèle cellulaire, les chercheurs ont également pu montrer qu’une autre mutation du gène LMNA, responsable dune mauvaise répartition du tissu adipeux, entraînait aussi un mauvais fonctionnement des cellules de la paroi des artères, augmentant ainsi le risque de développement de maladies cardiovasculaires.

Le syndrome lipodystrophique lié aux mutations de la lamine A se caractérise par une perte du tissu adipeux sous cutané (lipoatrophie) au profit dautres régions du corps. Le foie, le muscle et le pancréas stockent alors anormalement les lipides, qui deviennent « toxiques » pour les cellules. Cela se répercute par une moindre sensibilité cellulaire à linsuline, lhormone qui permet de réduire le taux de sucre sanguin, pouvant conduire à un diabète. Les expériences montrent que la progérine serait impliquée directement dans ce processus. Guillaume Bidault souhaite maintenant affiner les connaissances de ce mécanisme.

« La compréhension des atteintes cellulaires dans les maladies liées aux mutations du gène LMNA permet denvisager le développement de stratégies thérapeutiques adaptées à ces maladies rares, mais aussi douvrir des perspectives pour la compréhension du diabète et des maladies cardiovasculaires en général » conclut le chercheur.