La progéria correspond à un vieillissement rapide et précoce, conduisant à une mort prématurée des enfants atteints, vers 13 ans en moyenne. La mutation qui est responsable de la maladie est située dans le gène de la lamine A.

A partir du gène LMNA, deux protéines différentes sont synthétisées : la première est appelée lamine A. La deuxième en est une version plus courte, la lamine C. Une 3e forme, appelée progérine, est également produite en faible quantité et c’est son accumulation qui est impliquée dans la progéria.

La mutation de la lamine A perturbe le mécanisme qui permet la fabrication des 3 formes de la protéine : dune production faible de progérine chez les personnes saines, on passe à une production forte. La mutation « oriente » donc la production de progérine, et c’est cette accumulation qui pose le problème majeur dans la pathologie.

Les protéines de la famille des lamines appartiennent aux éléments de structure de la cellule. Elles correspondent plus particulièrement à celle du noyau, enceinte contenant le matériel génétique. Lorsqu il y a trop de progérine produite, il y a une déformation des structures nucléaires. Cela perturbe la régulation d’un ensemble de gènes, notamment ceux impliqués dans les processus de vieillissement. Pour l’instant, on ne comprend pas encore quels sont les gènes précisément impliqués.

Nos travaux consistent à créer des modèles animaux de la maladie, à les caractériser et à établir des relations de cause à effet avec le vieillissement de l’animal. Au laboratoire, nous avons mis au point, en collaboration avec un groupe espagnol et une équipe française, un modèle de souris capable de reproduire la maladie en y introduisant la même mutation que chez l’homme.

Grâce à ce modèle, nous avons découvert que l’effet de la progérine dépendait de la dose produite par les cellules. Les souris pour lesquelles on fait produire 50 % de progérine au détriment des 2 autres protéines meurent au bout d’un an, au lieu de deux habituellement. Celles qui produisent 100 % de progérine voient leur espérance de vie descendre à 4 mois : le vieillissement est encore plus accéléré.

On peut soupçonner le tissu adipeux d’être plus spécifiquement touché par la pathologie. En effet, les patients atteints de progéria présentent souvent une lipodystrophie : les cellules sont « vidées », elles ne stockent plus de graisse. Cette altération est également retrouvée chez nos modèles. Nous essayons de comprendre quelles sont les voies métaboliques mises en jeu dans ce processus, qui semble particulièrement affecter l’équilibre énergétique.

Nos résultats sont en cours de publication, et ce qu’on peut d’ores et déjà dire, c’est que le vieillissement lié à la pathologie est différent du vieillissement « normal ». Comme chez l’humain, nous avons pu remarquer chez nos modèles que les aspects cognitifs ne sont pas affectés par la maladie. L’expression de la lamine A et de la progérine est naturellement atténuée dans le cerveau, au profit de la lamine C. Cela montre que, finalement, la lamine C pourrait se substituer aux deux autres en cas de blocage de la production des autres protéines. Nous voulons maintenant évaluer l’effet dune suppression totale de la fabrication de progérine chez nos modèles, et observer l’évolution de la pathologie au cours du temps.