Résistance aux anticancéreux : identifier de nouvelles cibles thérapeutiques au cours de la leucémie aigüe lymphoblastique

La leucémie aiguë lymphoblastique est un cancer qui atteint certaines cellules du système immunitaire, les lymphocytes T ou B, lors de leur formation. Ces cellules devenues cancéreuses restent immatures, ne peuvent plus assurer leur rôle et s'accumulent dans le sang et la moelle osseuse.

Les avancées thérapeutiques réalisées ces dernières années permettent aujourd'hui de guérir la majorité des patients, enfants comme adultes. Cependant, certains malades rechutent avec une leucémie devenue résistante aux traitements. La compréhension des mécanismes à l'origine de ces résistances et des rechutes représente donc un enjeu majeur dans la prise en charge des patients.

Ces découvertes pourraient également présenter un intérêt pour le traitement d'autres cancers résistants aux traitements. Jean Soulier et son équipe ont pour objectif d'y répondre.

Les chercheurs s'intéressent aux dérèglements des voies biologiques impliquées dans le développement de résistance aux traitements de ces leucémies. Leur travail porte notamment sur les rechutes liées à la dérégulation d'un gène appelé TP53, responsable de résistance au traitement dans de nombreux cancers, mais également dans des rechutes causées par la dérégulation d'autres facteurs génétiques ou épigénétiques (des modifications chimiques de la structure de l'ADN qui régulent l'activité des gènes sans altérer leur séquence).

L'équipe souhaite analyser les évènements à l'origine du développement des rechutes pour mieux comprendre les mécanismes en jeu. A cette fin, les chercheurs souhaitent comparer, du point de vue moléculaire et surtout fonctionnel, les caractéristiques des cellules leucémiques au moment du diagnostic, lorsque la thérapie est encore efficace, puis lors du traitement et au moment de la rechute. Cela leur permettra de mettre en évidence les changements qui s'opèrent au cours du temps. Ils utiliseront pour cela des techniques d'analyse avancées réalisées à l'échelle de la cellule unique et de multiples modèles expérimentaux.

Les données recueillies au cours de ce projet seront utiles pour développer par la suite des traitements qui pourraient neutraliser les mécanismes en cause dans la rechute des leucémies et tumeurs solides.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est un cancer du sang dont guérissent, grâce aux traitements modernes, la plupart des patients, enfants et adultes. Certains rechutent parfois, et présentent une forme de la maladie devenue résistante aux traitements. Jean Soulier veut comprendre ce mécanisme de résistance pour identifier un traitement efficace parmi les nombreuses molécules existantes.

1. Les cellules cancéreuses de patients soignés à l'hôpital Saint-Louis à Paris, à quelques pas du laboratoire, sont stockées par les chercheurs à 80°C . En cas de rechute, un deuxième prélèvement est effectué.
2. Les cellules cancéreuses prélevées sont greffées chez des souris, afin d'en générer un nombre suffisant et pouvoir observer leur comportement et analyser leur génome.
3. Les chercheurs tentent d'identifier le mécanisme responsable de la rechute, mutation génétique ou modification fonctionnelle par exemple.
4. En incorporant, aux cellules recueillies dès l'apparition du cancer, la mutation du gène soupçonnée de favoriser la résistance au traitement, les chercheurs vérifient si cela déclenche effectivement une aggravation.
5. Les chercheurs vérifient si le comportement des cellules ainsi modifiées est bien similaire à celui des cellules prélevées chez des patients en rechute.