Les cellules de l’organoïde sont placées dans l’injecteur d’une bio-imprimante.

26 mai 2023

Organoïdes : recréer un intestin grêle humain transplantable

En résumé

Ce projet est porté par Maxime Mahé, Chargé de recherche Inserm dans l'unité de recherche Inserm « The Enteric Nervous System in Gut and Brain Disorders (TENS) » dirigée par Michel Neunlist au sein de Nantes Université.

599 360€

Financement attribué en 2021 à Maxime Mahé dans le cadre de l'appel à projet Médecine Réparatrice.

Pour le moment, la greffe d'intestin est le seul moyen de prendre en charge une insuffisance intestinale irréversible, pathologie au cours de laquelle les intestins ne sont plus capables d'assurer leur fonction.

Malheureusement, cette approche se heurte au manque de greffons disponibles.

C'est pourquoi les chercheurs veulent générer et tester la transplantation d'un organoïde d'intestin grêle humain, qui reproduit la structure et la fonction de l'intestin.

Je donne pour la recherche

Le projet en détails

La greffe dans l'insuffisance intestinale avancée

L'insuffisance intestinale désigne un état au cours duquel les intestins n'exercent plus leur fonction de digestion et d'absorption des nutriments. Lorsque cette atteinte est chronique, comme au cours du syndrome du « grêle court », une pathologie rare, cette dysfonction peut devenir irréversible. Lorsque toutes les solutions thérapeutiques disponibles ne sont plus efficaces, le seul moyen de la prendre en charge est alors la greffe d'intestin. Seulement, le nombre de greffons disponible est limité. Cette problématique demande d'avoir à disposition d'autres sources d'organes.

Les organoïdes : une solution prometteuse

Les chercheurs s'intéressent à une piste prometteuse pour répondre à ce besoin : la mise au point d'organoïdes intestinaux reconstitués par bio-ingénierie, et transplantables dans le corps pour pallier l'organe manquant. Pour les créer, les chercheurs s'appuient sur les cellules souches pluripotentes humaines cultivées et maturées en laboratoire.

Aujourd'hui, ils sont parvenus à obtenir un avatar d'organe qui reproduit la complexité de l'intestin, ses différents types de cellules, et possède les mêmes fonctions. Seul problème : sa forme, qui reste sphérique. L'objectif actuel est d'améliorer ces organoïdes afin qu'ils présentent une forme plus proche de celle de l'intestin, tubulaire et de plus grande taille.

Vers un test in vivo

Pour cela, les scientifiques vont combiner leur approche de production d'organoïdes à partir de cellules souches pluripotentes avec la bio-impression en 3D, qui permet la fabrication d'un tissu biologique avec un agencement spatial précis des cellules qui le composent. Ils testeront ensuite sa transplantation dans un modèle de rat dénué de système immunitaire, de manière à éviter le phénomène de rejet du greffon, et à étudier son fonctionnement.

Dans un second temps, la transplantation sera effectuée dans un modèle de rat dont le système immunitaire a été « humanisé », c'est-à-dire que ses cellules immunitaires sont analogues à celles retrouvées chez l'humain. Il s'agira par la suite d'étudier la réponse immune à cette greffe.

Avec cet organoïde de nouvelle génération, l'équipe espère ainsi mettre au point une alternative viable pour la transplantation intestinale.

Histoire de labo

Imprimer un organoïde en forme d'intestin

Les greffons d'intestins grêles manquent aujourd'hui pour soigner les personnes gravement malades. Maxime Mahé, professeur de recherche assistant au sein du laboratoire Inserm/Université de Nantes de Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives, dirigé par Michel Neunlist, a créé un organoïde qui pourrait un jour pallier le manque de greffons. Il travaille aujourd'hui à lui donner la forme tubulaire qui caractérise cet organe.

Histoire de labo avec le chercheur Maxime Mahé et son équipe.

L'équipe de Maxime Mahé transforme des cellules souches en un organe primitif regroupant l'essentiel des fonctions d'un véritable intestin. Ici, Simon, un chercheur de son équipe, poursuit la différenciation des cellules souches en sphéroïde. Elles sont cultivées dans des boîtes de Petri multi puits et le milieu de culture est changé au moyen d'un stylet d'aspiration.
Avec une loupe en lumière blanche, les chercheurs vérifient la présence des différents types de cellules dans la préparation : digestives, musculaires, neuronales
Les cellules de l'organoïde sont placées dans l'injecteur d'une bio-imprimante qui les dépose, couche par couche, pour leur donner la forme tubulaire recherchée. Cette approche originale favorise un agencement spatial précis des cellules.
Le fragile tube devra être mis en culture dans un bioréacteur, une cuve destinée à la culture cellulaire, ici en cours de conception assistée par ordinateur. Il est destiné à favoriser la prolifération des cellules jusqu'à ce que le tube devienne robuste.

Témoignage de chercheur

« Notre objectif est de mettre au point des organoïdes d'intestin grêle qui soient transplantables et fonctionnels chez l'être humain.
Aujourd'hui, nous savons créer de tels organoïdes à partir de cellules souches pluripotentes adultes humaines, grâce à des techniques de bio-ingénierie : ils reproduisent la complexité de l'intestin, ses différentes cellules et ont les mêmes fonctions métaboliques. Seul problème, ils ont la forme de minuscules sphères, alors qu'un intestin fonctionnel est composé de villosités. Notre objectif est de combiner des approches de fabrication d'organoïdes avec de la bio-impression en 3D pour parvenir à créer une structure tubulaire de plus grande taille et avec un agencement spatial précis des cellules. Ensuite, nous le testerons et étudierons son fonctionnement chez différents modèles animaux : d'abord des rats dont le système immunitaire a été supprimé, pour éviter le risque de rejet, puis des rongeurs au système immunitaire humanisé, pour voir comment il réagit à l'implantation de ces organoïdes. De cette façon, nous espérons mettre au point une alternative viable à la transplantation intestinale.»

**Maxime Mahé
**Chercheur Inserm au Laboratoire Neuropathies du système nerveux entérique et pathologies digestives (université de Nantes)