Développer des biomarqueurs pour déterminer la résistance à l’immunothérapie dans les tumeurs pulmonaires


Le cancer du poumon est la première cause de mortalité par cancer en France, avec plus de 30 000 décès annuels. Si 80 à 90 % des cas sont liés au tabagisme, d’autres facteurs environnementaux ou professionnels peuvent également intervenir. Ce cancer, souvent diagnostiqué tardivement, bénéficie de traitements variés, dont l’immunothérapie et les thérapies ciblées, qui soulèvent de nombreux espoirs.
Les recherches en cours explorent de nouveaux outils de dépistage et des approches innovantes pour améliorer la prise en charge et le pronostic des patients, en anticipant mieux leur réponse aux thérapies.
Avec 30 400 décès répertoriés en 2021 en France, le cancer du poumon est selon l’Institut national du cancer (INCa) la première cause de mortalité par cancer. Son pronostic est sombre : seuls 20 % des patients en moyenne sont encore en vie 5 ans après le diagnostic d’un tel cancer, plus exactement 18 % pour les hommes et 24 % pour les femmes. Sur 52 277 cas diagnostiqués en 2023, 33 438 étaient des hommes et 19 339 des femmes. Mais si le cancer du poumon reste plus fréquent chez l’homme que chez la femme, la maladie tend à se stabiliser chez l’un, alors qu’elle progresse chez l’autre. Enfin, l’âge médian au diagnostic est de 67 ans : 68 ans pour les hommes et 66 ans pour les femmes.
Les cancers primitifs du poumon se développent principalement à partir des cellules des bronches, les conduits qui diffusent l’air dans les poumons, vers les alvéoles pulmonaires. Ils sont classés en deux catégories, selon les cellules à partir desquelles ils se forment : les cancers non à petites cellules et les cancers à petites cellules. Il est important de les distinguer, car leur prise en charge est différente : ces cancers ne répondent pas tous aux mêmes traitements, et évoluent différemment.
Les cancers bronchiques non à petites cellules, ou CBNPC, sont les cancers du poumon les plus fréquents. Ils représentent 85 % des cas selon l’INCa. On en distingue trois sous-types : les adénocarcinomes bronchiques, les carcinomes épidermoïdes et les carcinomes à grandes cellules.
Les cancers bronchiques à petites cellules, ou CBPC, représentent 15 % des cas de cancer du poumon, toujours selon l’INCa. Ils sont les plus agressifs, avec des cellules neuroendocrines qui se multiplient rapidement. Ce type de cancer a une capacité accrue à se disséminer dans d’autres organes, formant ainsi des métastases dans les os, le foie, le cerveau.
Certains cancers comme le cancer du sein, le cancer du côlon et le cancer de la prostate ont plus tendance que d’autres à former des métastases au niveau des poumons. Cependant, les métastases pulmonaires se forment davantage à la surface des poumons plutôt que dans les bronches, ce qui les différencie des cancers primitifs du poumon.
Le tabac est le principal facteur de risque mis en cause dans le développement de cancers du poumon. Selon l’INCa, il serait responsable de 8 cas sur 10. Arrêter le tabac, quel que soit l’âge, est bénéfique et abaisse les risques. Il est important de préciser que le tabagisme passif augmente aussi de façon importante la possibilité de développer un cancer du poumon, tout comme certaines maladies fréquentes chez les fumeurs, notamment la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La consommation d’autres substances fumées ou inhalées comme le cannabis et l’opium accroît également les risques.
Plusieurs facteurs de risque environnementaux et professionnels du cancer du poumon ont été identifiés au fil des années. L’exposition à l’amiante, aux hydrocarbures sous la forme de gaz d’échappement de véhicules motorisés, aux rayonnements ionisants, aux métaux lourds et à divers polluants atmosphériques augmente le risque de cancer du poumon. L’INCa précise que l’amiante multiplie le risque par 5 chez un non fumeur et par 50 chez un fumeur. Par ailleurs, selon Ameli, 5 à 15 % des cas de cancers du poumon sont liés à une exposition à des polluants dans un contexte professionnel. Dans de tels cas, le cancer peut être reconnu comme maladie professionnelle.
Il n’existe pas de symptômes spécifiques au cancer du poumon. Une toux ou une fatigue persistante, une perte d’appétit ou une perte de poids rapide sans explication peuvent faire partie des signes d’appels de la pathologie. Des symptômes plus visibles comme des infections pulmonaires répétées, une hémoptysie, c’est-à-dire des crachats de sang, ou des difficultés à respirer doivent aussi alerter.
Pour le moment, aucun dépistage généralisé n’a été mis en place pour le cancer du poumon. Le diagnostic est donc réalisé de façon individuelle. Il débute par un examen clinique, qui évalue les facteurs de risque, notamment le tabagisme, l’état général et les antécédents du patient.
En cas de suspicion de cancer du poumon, des examens par imagerie doivent être réalisés dans les meilleurs délais pour poser le diagnostic. La technique de prédilection est la radiographie pulmonaire. Elle peut, le cas échéant, être complétée par le scanner thoracique, une imagerie par résonance magnétique (IRM), voire une fibroscopie bronchique, qui consiste à introduire une sonde dans le corps pour visualiser la trachée et les bronches. Pour analyser les caractéristiques de la tumeur, des prélèvements, ou biopsies, peuvent être effectués lors de ce dernier examen, ou par d’autres techniques telles que la thoracoscopie.
Le choix du traitement d’un cancer du poumon dépend du type de tumeur et de son stade de développement. Il prend également en compte l’état du patient, sa capacité respiratoire, ses risques cardiovasculaires, et les éventuelles pathologies associées. Les décisions thérapeutiques sont prises au cours de concertations pluridisciplinaires regroupant plusieurs professionnels de santé spécialisés, tels que le cancérologue, le radiothérapeute et le radiologue.
Il s’agit ici de procéder à l’ablation de la tumeur, en procédant soit à une lobectomie, pour retirer le lobe pulmonaire où réside la tumeur, soit à une pneumectomie, pour supprimer le poumon touché. La chirurgie s’applique principalement aux cancers bronchiques non à petites cellules si le stade du cancer et l’état du patient le permettent.
Parmi les médicaments fréquemment utilisés pour traiter le cancer du poumon, on retrouve les sels de platine en combinaison avec une autre molécule qui diffère en fonction du type de cancer. La chimiothérapie est souvent prescrite en association avec la radiothérapie ou la chirurgie.
La radiothérapie utilise des rayons à haute énergie pour détruire les cellules cancéreuses. Les cancers bronchiques à petites cellules sont souvent traités par une combinaison de chimiothérapie et de radiothérapie. Celle-ci est également utilisée chez les patients inopérables.
Les thérapies ciblées agissent sur des mécanismes spécifiques aux cellules tumorales. Les inhibiteurs de tyrosine kinase interviennent par exemple contre les altérations des gènes EGFR, ALK et ROS1, et les anti-angiogéniques agissent en bloquant la croissance des vaisseaux sanguins formés par la tumeur pour se développer. Ces solutions thérapeutiques offrent l’avantage d’avoir moins d’effets secondaires que la chimiothérapie, mais elles ne peuvent pas être proposées à tous les patients.
L’immunothérapie révolutionne le traitement du cancer du poumon. Elle consiste à stimuler le système immunitaire pour qu’il reconnaisse et détruise lui-même les cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, aussi appelés anticheckpoints, comme le pembrolizumab et le nivolumab, ont montré leur efficacité dans des formes de cancer du poumon avancées.
L’hétérogénéité des cancers du poumon et de la réponse des patients aux traitements pose un véritable défi pour les scientifiques. Les pistes d’étude sont multiples et les nombreux essais cliniques en cours témoignent du dynamisme de la recherche.
Les tumeurs du poumon sont différentes, ce qui rend difficile la prise en charge de la maladie et induit une réponse au traitement très variable d’un patient à l’autre. Les chercheurs tentent de comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans l’apparition et la progression du cancer pour établir un traitement à la carte en fonction de la génétique de la tumeur.
L’objectif de ces recherches est également d’identifier des biomarqueurs permettant de prédire la réponse aux traitements, en particulier aux thérapies ciblées et aux immunothérapies. En effet, ces dernières sont très efficaces pour traiter le cancer du poumon, mais font face à des échecs chez certains patients. Des études visent aujourd’hui à tester la portée d’analyses de sang ou de l’intelligence artificielle pour mieux anticiper la réponse à ces traitements.
L’immunothérapie est au cœur des avancées récentes de la recherche, avec de premiers résultats très prometteurs dans des formes avancées de cancer du poumon. L’objectif est à présent d’étendre l’utilisation de cette méthode aux stades précoces et de trouver des solutions à la résistance aux traitements des tumeurs rencontrée chez certains patients. Des anticorps bispécifiques, comme l’amivantamab, en association avec la chimiothérapie, montrent des résultats encourageants.
Des thérapies ciblées sont aussi en cours de développement, pointant par exemple le gène EGFR ou les anti-angiogéniques. Enfin, des thérapies cellulaires font l’objet d’essais prometteurs, notamment avec l’utilisation de lymphocytes T clonaux réactifs (cNeT) contre les tumeurs.
Les recherches actuelles suivent également d’autres directions, comme celle du dépistage du cancer du poumon, avec pour intention la mise au point de techniques plus sensibles. Un « nez électronique » fait partie des innovations étudiées. Cette méthode ultrasensible pourrait être capable d’identifier, grâce à l’air expiré par les patients, ceux qui sont atteints de cancer du poumon. Autre développement, la détection dans le sang d’une signature de cancer pulmonaire, c’est-à-dire de molécules caractéristiques de ce cancer. Ces méthodes de diagnostic sont particulièrement intéressantes, car elles ne font pas appel à des techniques d’imagerie basées sur l’émission de rayonnements.
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