La maladie de Huntington, parfois encore appelée chorée de Huntington, est une pathologie rare qui touche environ 5 personne sur 100 000 en France. Ainsi, on estime que près de 6 000 personnes en seraient atteintes, avec des symptômes déclarés dans l’Hexagone.

D’après l’Inserm, près de 12 000 autres français portent la mutation génétique responsable de la pathologie, sans présenter pour le moment de signes cliniques.

Enfin, la prévalence de la maladie de Huntington semble plus élevée dans les populations d’origine caucasienne que dans les autres.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative rare, qui se traduit par la destruction progressive des neurones dans une certaine zone du cerveau. Ici, la région touchée est le striatum, une zone cérébrale profonde qui intervient dans le contrôle des mouvements volontaires ainsi que dans certains processus comportementaux et cognitifs. Elle engendre toute une série de troubles moteurs, psychiatriques et cognitifs qui deviennent, avec le temps, de plus en plus invalidants pour les patients.

En général, les symptômes de la maladie de Huntington apparaissent à l’âge adulte, aux alentours de 40 ans. Mais dans de rares cas, la pathologie peut se déclarer avant 20 ans (maladie de Huntington juvénile), ou à un stade beaucoup plus tardif, après 70 ans. Les symptômes sont directement liés à la perte de neurones dans le striatum. Le niveau d’atteinte des différentes fonctions cérébrales est mesuré à l’aide d’une échelle mondialement reconnue : l’échelle UHDRS ou « Unified Huntington disease rating scale ».

Des troubles moteurs

Les symptômes les plus visibles de la maladie sont les troubles moteurs. Ils sont à l’origine du nom « chorée de Huntington ». La chorée correspond à des mouvements involontaires et incontrôlés. On parle aussi de mouvements choréiques. Ils sont fluctuants et souvent accrus par la fatigue, le stress et les émotions. Ce symptôme est présent chez 90 % des patients, selon l’Inserm.

Parmi les autres atteintes motrices, on retrouve également des difficultés dans la réalisation de mouvements volontaires, notamment une lenteur (bradykinésie), des troubles de l’équilibre et de la posture (dystonie).

La progression de ces troubles entraîne une perte d’autonomie chez les patients, nécessitant une aide dans la vie quotidienne.

Des troubles psychiatriques

Si les troubles moteurs peuvent être impressionnants, il ne faut néanmoins pas oublier que la maladie de Huntington s’accompagne d’autres symptômes très handicapants pour les patients. Ainsi, d’un point de vue psychiatrique, on retrouve fréquemment une dépression, ainsi que de l’anxiété. Une perte pathologique de motivation, ou apathie, est aussi observée, de même qu’une irritabilité. Environ 10 % des patients manifestent des états psychotiques, et 15 % présentent des obsessions.

Des troubles cognitifs

Les capacités cognitives des patients sont aussi affectées. La maladie de Huntington étant une maladie neurodégénérative, le déclin des capacités cognitives progresse inévitablement, pouvant aller jusqu’à la démence. Les fonctions exécutives, comme la mémoire, la planification ou encore l’attention, sont souvent les premières atteintes. Les troubles cognitifs s’aggravent par la suite, pouvant alors toucher le langage, la mémoire à long terme, la perception et la concentration.

On peut également noter des problèmes de sommeil et des anomalies métaboliques, notamment un amaigrissement. Les formes juvéniles de la maladie de Huntington se présentent différemment, mais les sphères touchées en priorité sont l’apprentissage et le comportement.

Un test génétique pour confirmer la maladie

Ce sont d’abord les symptômes et les antécédents familiaux qui mettent le praticien sur la piste de la maladie de Huntington. Un test génétique est ensuite réalisé à partir d’un prélèvement sanguin pour rechercher la mutation du gène huntingtine en cause dans la pathologie. Ce test peut également être conduit avant l’apparition des symptômes chez les personnes à risque, dont certains membres de la famille sont atteints. Seulement, cette procédure est très encadrée afin d’évaluer et de prendre en charge le retentissement psychologique d’une telle nouvelle sur le patient.

Maladie de Huntington et projet d’enfant

Lorsqu’un couple concerné par la maladie de Huntington a un projet d’enfant, il peut être réalisé un diagnostic pré-implantatoire, si l’un des parents est à risque, ou un diagnostic prénatal, si l’un des parents se sait porteur du gène muté. Le diagnostic pré-implantatoire a lieu dans le contexte d’une fécondation in vitro. La mutation génétique est recherchée dans les embryons avant leur implantation. Dans le cas du diagnostic prénatal, c’est une amniocentèse ou une biopsie qui permet d’identifier la présence de la mutation. Si le résultat est positif, une interruption médicale de grossesse est possible.

Il n’existe pour le moment aucun traitement curatif pour la maladie de Huntington. Une prise en charge multidisciplinaire permet néanmoins d’apaiser les symptômes de la maladie, d’améliorer autant que possible le quotidien des patients, voire de stabiliser leur état pour un certain temps.

Des traitements médicamenteux permettent d’agir sur les symptômes psychiatriques (antidépresseurs, anxiolytiques, neuroleptiques…) et sur les symptômes moteurs (inhibiteurs de la dopamine…). La kinésithérapie et la psychomotricité permettent aussi d’améliorer les atteintes motrices, la posture et l’équilibre des patients. L’orthophonie est quant à elle utile pour prendre en charge les troubles de la parole. La psychothérapie s’avère de son côté bénéfique pour les symptômes psychiatriques et cognitifs. Enfin, un accompagnement social permet d’anticiper et de gérer les difficultés progressives dans la vie quotidienne, en lien avec la perte d’autonomie.

Comprendre les mécanismes de la maladie

Du point de vue de la physiopathologie, des chercheurs sont parvenus à démontrer qu’une protéine huntingtine anormale diminue la résistance des neurones vis-à-vis du « stress cellulaire », c’est-à-dire leur robustesse face aux signaux d’alerte émis par l’environnement. Ce processus serait au cœur de la destruction neuronale. On peut penser que rétablir cette résistance au stress cellulaire pourrait permettre de lutter contre la maladie de Huntington.

Un autre mécanisme mis en évidence récemment est le vieillissement accéléré des neurones. Connu sous le nom de « sénescence cellulaire », ce mécanisme semble à l’œuvre dès les premières phases de formation des neurones, mais pourrait être ralenti en agissant sur certains gènes, comme P16INK4a, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.

La maladie de Huntington étant héréditaire, la mutation génétique en cause pourrait avoir des effets dès le stade embryonnaire. Des chercheurs ont ainsi mis en évidence des anomalies cérébrales présentes au cours du développement fœtal dans plusieurs régions du cerveau autres que le striatum, par exemple dans le corps calleux. Mais alors, comment expliquer que les signes de la pathologie n’apparaissent qu’à l’âge adulte ? Une réponse a récemment été apportée par des équipes françaises et américaines. Grâce à l’analyse de données génomiques, elles ont réussi à montrer que la perte de la résilience neuronale, la capacité des cellules nerveuses à résister aux perturbations moléculaires de la maladie, était le facteur principal de progression des symptômes.

Ces découvertes ouvrent des pistes quant au traitement très en amont de la manifestation de la pathologie. Des chercheurs sont même parvenus à corriger des défauts précoces causés par la maladie de Huntington grâce à un médicament chez la souris, suggérant l’espoir d’une nouvelle stratégie thérapeutique chez l’Homme.

Développer des traitements pour la maladie de Huntington

Devant le manque de traitements, les chercheurs redoublent d’efforts pour développer de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie de Huntington. En 2015, des chercheurs français ont testé avec succès un traitement par un acide gras, la triheptanoïne, chez 10 patients atteints d’une forme précoce de la pathologie. Après un mois, ils ont observé une réduction des anomalies du métabolisme cérébral des malades. Un essai de phase 2 réalisé sur une centaine de patients a été mené par la suite. Les résultats sont encore attendus. Un acteur clé du métabolisme cérébral, le cholestérol, constitue aussi une piste étudiée depuis quelques années. Il s’agit d’abord de comprendre son rôle dans le développement de la maladie, mais il s’avère aujourd’hui être une cible intéressante.

Une autre voie explorée est la mise au point de traitements neuroprotecteurs visant à protéger les neurones des perturbations de la maladie et ainsi, à empêcher leur dégénérescence. Deux équipes de recherche ont notamment testé un traitement capable de rétablir la fonction d’une molécule essentielle à la connectivité des neurones et à leur survie, la molécule BDNF, qui est affectée par le dysfonctionnement de la huntingtine. La preuve de concept établie chez la souris montre des résultats encourageants avec une action sur les troubles moteurs et comportementaux.

Enfin, l’approche de la thérapie génique est également envisagée pour soigner la maladie de Huntington. L’idée est ici d’injecter au sein des cellules malades un « gène-médicament » qui contrecarrerait l’effet de la huntingtine malformée. Cette méthode, en cours d’investigation dans plusieurs laboratoires, est une voie d’espoir. Plusieurs thérapies pourraient être efficaces. L’une des plus prometteuses se base sur les oligonucléotides antisens, aussi appelés ARN antisens. L’objectif est d’empêcher la synthèse de la protéine huntingtine malformée, qui conduit à la mort des neurones en s’agrégeant. Cette approche soulève cependant un certain nombre de défis, comme la préservation de la huntingtine saine, vitale pour l’être humain, ou le mode d’administration, puisqu’il faut cibler directement le cerveau. De plus, si différents essais sont parvenus à réduire la quantité de huntingtine cérébrale, ils n’ont pas amélioré l’état des patients, suggérant que d’autres mécanismes sont à l’œuvre.