Tout savoir sur la maladie d'Alzheimer

Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 55 millions de personnes sont atteintes de démences dans le monde. La maladie d’Alzheimer serait responsable de 60 à 70 % des cas. La démence est la 7^ème cause de décès sur la planète.

En France, près de 900 000 personnes seraient atteintes par la maladie, 225 000 nouveaux cas étant dépistés chaque année. Si l’on inclut les aidants, plus de 3 millions de français seraient directement ou indirectement concernés. L’Inserm précise que la pathologie touche 2 % de la population avant 65 ans, et 15 % après 80 ans. On estime qu’il s’agit de la principale cause de dépendance lourde du sujet âgé. Mais contrairement aux idées reçues, la maladie d’Alzheimer n’est pas une conséquence inéluctable du vieillissement.

Enfin, selon Santé publique France, la maladie est 2 fois plus fréquente chez la femme que chez l’homme. Cette différence entre les deux sexes trouve plusieurs explications, notamment au niveau de la réserve cognitive et des inégalités dans l’éducation des personnes âgées nées avant les années 1960.

Une maladie neurodégénérative fréquente, aux causes indéterminées

La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodégénérative, dont la cause reste inconnue à ce jour. Des avancées considérables ont cependant été réalisées au cours des dernières décennies. Elles améliorent la compréhension des mécanismes moléculaires en jeu, en particulier de ceux qui régissent la progression des lésions au cœur du cerveau. Ainsi, deux types de lésions cérébrales seraient à l’origine de la mort des neurones :

• Les plaques amyloïdes, causées par l’agrégation du peptide ß-amyloïde dans l’espace extracellulaire des tissus cérébraux, entre les neurones,
• Les dégénérescences neurofibrillaires, causées par l’accumulation de la protéine tau sous une forme anormale à l’intérieur des neurones.

La présence de ces différents agrégats moléculaires perturbe dans un premier temps la communication neuronale. Lorsqu’ils deviennent trop importants, ils induisent la mort des neurones. Ces lésions débutent au niveau de l’hippocampe, une petite région du lobe temporal du cerveau essentielle à la mémoire et à l’orientation dans l’espace, avant de s’étendre au reste du cerveau.

L’hypothèse stipulée est celle de la « cascade amyloïde ». Plusieurs facteurs, comme la génétique et l’âge, favoriseraient tout d’abord la formation des plaques amyloïdes, puis la dégénérescence neurofibrillaire. Cette hypothèse n’est pas pleinement satisfaisante et n’explique pas à elle seule le développement de la maladie. Aussi, les chercheurs explorent de nombreuses pistes, comme le rôle de l’immunité, des infections, ou encore du métabolisme cérébral.

Les premiers signes de la maladie d’Alzheimer peuvent varier d’un individu à l’autre. Ainsi la maladie ne débute pas systématiquement par des pertes de mémoire. Le langage ou les capacités d’orientation dans le temps et l’espace peuvent être touchés aux premiers stades de la pathologie.

Les troubles de la mémoire

Au début de la maladie d’Alzheimer, les troubles de la mémoire sont les symptômes les plus courants. Mais toutes les formes de mémoire ne sont pas affectées. La mémoire ancienne est moins touchée, la personne gardant de bons souvenirs de son passé. C’est surtout la mémoire récente qui est impactée, du fait d’une baisse de la capacité à stocker des souvenirs nouveaux dans le cerveau.

Aussi, toutes les pertes de mémoire ne sont pas forcément des signes de la maladie d’Alzheimer. Elles peuvent être simplement liées à l’âge. En effet, il est normal pour une personne âgée d’avoir une mémoire moins efficace qu’une personne jeune. Certaines caractéristiques de cette perte de mémoire peuvent alerter. Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, l’individu n’a pas conscience de ses troubles : on parle d’anosognosie. Ainsi, ce sont souvent les proches qui lancent l’alerte face à l’apparition des premiers symptômes. Au contraire, si une personne a conscience de ses oublis et s’en inquiète, il s’agit plus probablement de pertes de mémoire liées à l’âge.

Les troubles du langage et de l’orientation

La première région du cerveau touchée par la maladie d’Alzheimer, l’hippocampe, joue un rôle essentiel dans les processus de mémorisation, mais aussi d’orientation dans l’espace. Les patients peuvent se perdre lors d’un trajet qu’ils ont pourtant l’habitude d’effectuer, ou présentent des difficultés à se repérer dans le temps.

Le langage peut également être atteint assez rapidement, avec des difficultés pour trouver ses mots, ou un mutisme. D’autres fonctions cognitives peuvent être atteintes au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, provoquant des troubles des fonctions exécutives (planification, prise de décision), ainsi que des troubles de l’humeur (anxiété, dépression), du sommeil, de l’écriture (dysgraphie) ou des mouvements (apraxie).

Comment la maladie d’Alzheimer évolue-t-elle ?

La maladie évolue durant une dizaine d’années environ après l’apparition des premiers symptômes visibles, avant d’aboutir au décès de la personne. Cette évolution est la conséquence de la progression lente des lésions dans le cerveau. Elle est très variable d’un patient à l’autre : la vitesse de déclin cognitif est propre à chaque patient et les symptômes, tout comme leur ordre d’apparition, peuvent eux aussi différer. Progressivement, avec l’évolution de la maladie, les tâches habituelles deviennent malaisées et l’adaptation aux situations nouvelles particulièrement difficile. La dépendance du patient s’installe alors.

La maladie d’Alzheimer se caractérise par quatre stades d’évolution principaux : le stade prodromal, au cours duquel apparaissent les premiers symptômes visibles, le stade léger et le stade modéré, qui se caractérisent par l’avancée des troubles cognitifs et la perte progressive d’autonomie, et enfin, le stade sévère, qui correspond à la perte totale d’autonomie et l’atteinte des fonctions organiques.

La maladie d’Alzheimer est multifactorielle : elle résulte d’un mélange de prédispositions génétiques et de facteurs environnementaux.

L’âge, le principal facteur de risque

L’âge reste le facteur de risque prédominant. La fréquence de la maladie d’Alzheimer augmente progressivement et de façon continue à partir de 65 ans, pour toucher environ 15 % de la population de plus de 80 ans, d’après l’Inserm. Il existe néanmoins des formes précoces de la maladie d’Alzheimer, affectant des personnes de moins de 65 ans. 10 % d’entre elles sont d’origine héréditaire.

Les facteurs de risque génétiques

Toujours selon l’Inserm, 1,5 à 2 % des cas d’Alzheimer sont liés à des formes héréditaires pouvant impliquer la mutation de gènes particuliers comme ceux qui codent la protéine APP, la préséniline 1 et la préséniline 2. Ces formes sont précoces et les symptômes apparaissent avant 60 ans, parfois dès 30 ou 35 ans. Le mécanisme biologique sous-jacent est similaire aux autres formes de la maladie. Si 99 % des cas ne sont pas à proprement parler héréditaires, le terrain génétique individuel joue néanmoins un rôle dans l’apparition de la maladie. C’est ce que les scientifiques appellent la « susceptibilité génétique ». Plusieurs gènes associés à un risque élevé de développer la maladie d’Alzheimer ont été identifiés, comme les gènes ApoE4, SORL1, TREM2 ou ABCA7, qui font l’objet d’une recherche active.

Les facteurs de risque environnementaux

De nombreux facteurs environnementaux peuvent augmenter le risque de maladie d’Alzheimer. Les facteurs de risque des pathologies cardiovasculaires, comme le diabète, les troubles lipidiques ou l’hypertension artérielle, le tabagisme, l’alcool et la sédentarité ont montré un lien avec la maladie d’Alzheimer. La consommation prolongée de certains médicaments comme les anxiolytiques augmente également le risque, de même que les anesthésies générales répétées. Des chocs fréquents à la tête, tels des traumatismes ou microtraumatismes crâniens, souvent rencontrés chez les sportifs de haut niveau, sont aussi associés à un risque accru.

L’état de « démence » n’est pas uniquement lié à la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic repose sur des éléments cliniques et sur la présence de certains marqueurs biologiques. Le médecin évalue les symptômes du patient en consultation et en lien avec les proches. Il peut ensuite orienter le malade vers un certain nombre de tests. L’un des objectifs du diagnostic est aussi d’écarter d’autres pathologies pouvant être à l’origine des troubles cognitifs observés.

Les tests neuropsychologiques

Dès le premier entretien médical, des tests cognitifs sont réalisés, car les désordres liés à la maladie d’Alzheimer sont caractéristiques. Un des tests les plus fréquents est le Mini mental status examination (MMSE), qui peut orienter le diagnostic, mais ne permet pas en lui-même de confirmer la maladie. En revanche, un résultat faible à ce test encourage à diriger le patient vers une consultation spécialisée auprès d’un neurologue ou dans un centre mémoire.

L’imagerie cérébrale

Des examens d’imagerie peuvent aussi être entrepris, comme l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) ou, plus récemment, la tomographie par émission de positons (TEP). Ces examens permettent de détecter l’éventuelle dégradation de certaines régions cérébrales comme l’hippocampe.

La ponction lombaire

Une ponction lombaire peut être effectuée pour confirmer la maladie d’Alzheimer. Cet acte médical vise à rechercher des biomarqueurs spécifiques et caractéristiques de la pathologie au sein du liquide céphalorachidien (LCR), le liquide dans lequel baignent le cerveau et la moelle épinière.

La prise de sang

Une prise de sang peut être réalisée afin d’écarter d’autres pathologies pouvant se manifester par des troubles cognitifs faisant penser à la maladie d’Alzheimer. L’examen du sang peut notamment révéler d’autres causes aux symptômes, telles que des carences en vitamine B12 et folates, ou des maladies de la thyroïde, par exemple une hyperthyroïdie.

Malgré une recherche scientifique très active, il n’existe toujours aucun traitement curatif de la maladie d’Alzheimer. Cependant, un certain nombre de solutions peuvent être proposées aux patients.

Une prise en charge multidisciplinaire

La prise en charge multidisciplinaire de la maladie d’Alzheimer vise à freiner la progression des symptômes, à retarder l’apparition de la dépendance et à préserver la qualité de vie des patients. Cette prise en charge est globale, individualisée et précoce. Elle passe notamment par des activités physiques, des exercices cognitifs et un suivi nutritionnel. Elle fait intervenir de nombreux professionnels de santé, des kinésithérapeutes, des psychomotriciens, des psychologues et des orthophonistes. Un point clé de cette prise en charge est la dimension cognitive, car il est essentiel de maintenir un bon niveau de stimulation intellectuelle chez les patients.

Des traitements médicamenteux à l’efficacité limitée

Les médicaments actuellement autorisés et disponibles pour traiter la maladie d’Alzheimer sont au nombre de quatre : le donépézil, la mémantine, la rivastigmine et la galantamine. S’ils ont montré des effets pour ralentir temporairement la progression de la maladie chez certains patients, ils engendrent des effets secondaires. C’est pourquoi, depuis 2018, ils ne sont plus remboursés par l’Assurance maladie. Néanmoins, des essais cliniques testant des molécules pour agir sur les symptômes et les mécanismes de la pathologie démarrent très régulièrement, avec l’espoir de mettre au jour rapidement de nouveaux médicaments efficaces.

Dépister la pathologie de manière plus fiable et plus précoce

Il apparaît de plus en plus important de détecter le plus tôt possible la maladie d’Alzheimer, afin de mettre en place une prise en charge rapide et adaptée pour ralentir la progression de la pathologie. Il est de plus fort probable que certains traitements médicamenteux présentent une meilleure efficacité à des phases précoces de la maladie.

Ainsi, les chercheurs tentent d’améliorer les techniques d’imagerie cérébrales, mais aussi de découvrir des biomarqueurs sanguins, plus sensibles et précis pour renseigner sur le stade de la maladie et sur son évolution. Certains travaux montrent également qu’il pourrait être nécessaire de repenser le diagnostic de la pathologie, qui associe de manière souvent trop systématique les pertes de mémoire à la maladie d’Alzheimer.

Prévenir ou retarder l’apparition de la maladie d’Alzheimer

En l’absence de traitements efficaces, la prévention est centrale. Des études sont ainsi menées pour mieux comprendre les facteurs en cause dans la maladie, ce qui permettrait de mieux orienter les politiques de santé publique. La notion d’exposome, qui regroupe les facteurs environnementaux auxquels nous sommes exposés, émerge aujourd’hui dans l’étude des facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer. Elle pourrait permettre d’initier de nouvelles stratégies de prévention.

Plus spécifiquement, le lien entre l’exposition chimique et le vieillissement cérébral prématuré fait l’objet de recherches importantes, de même que le lien entre l’émergence de la pathologie et les infections virales comme celle provoquée par le virus Herpès simplex-1. L’étude du sommeil est aussi une voie active de recherche, pour comprendre son rôle dans l’augmentation du risque de démence et l’apparition précoce de troubles du sommeil chez les malades.

Décrypter les mécanismes à l’œuvre dans la maladie d’Alzheimer

Par ailleurs, les chercheurs s’intéressent au génome des patients, en particulier aux facteurs génétiques, mais aussi épigénétiques, qui pourraient intervenir au cours de la maladie d’Alzheimer. Ils tentent également d’élucider les évènements qui conduisent à l’accumulation toxique des plaques amyloïdes dans le cerveau et à la propagation des agrégats moléculaires au niveau des neurones.

En parallèle, des équipes travaillent sur les mécanismes de la neuroinflammation, qui jouerait un rôle important dans le développement de la pathologie. Elles ont récemment montré que certaines cellules du cerveau, les astrocytes, perdaient leur pouvoir protecteur contre l’inflammation en présence d’une mutation sur le gène ApoE4, provoquant l’accumulation négative de protéines tau. Améliorer les connaissances sur ce type de cellules immunitaires pourrait ainsi ouvrir de pistes thérapeutiques.

Mettre au point des immunothérapies anti-amyloïdes

Certains essais cliniques, dont des approches d’immunothérapie, ont apporté des espoirs de soigner les patients atteints par la maladie d’Alzheimer. En janvier 2023, le lecanemab a par exemple été approuvé par la Food and drug administration (FDA) pour une mise sur le marché aux États-Unis. Ce médicament cible le peptide bêta-amyloïde et empêche son accumulation. Dans une étude de phase 3 menée chez des patients au stade léger d’Alzheimer, il a ralenti le déclin cognitif de 27 % en 18 mois. Une demande d’autorisation de mise sur le marché européen a été déposée auprès de l’Agence européenne des médicaments (EMA). Cette dernière s’est d’abord prononcée contre en juillet 2024, pointant une balance bénéfices-risques pas suffisamment favorable. Après réévaluation, elle a finalement autorisé la molécule au mois de novembre 2024.

Un autre traitement ciblant les plaques amyloïdes, le donanemab, a été autorisé au second semestre 2024 aux États-Unis, au Japon et au Royaume-Uni. La décision est toujours en attente du côté de l’EMA. Enfin, en juin 2021, l’approbation de l’aducanumab par la FDA avait fait grand bruit. Ce médicament ciblant le peptide amyloïde toxique était réservé à des patients au stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Le développement de cette molécule a cependant été abandonné début 2024.

Développer des traitements ciblant d’autres mécanismes

En complément des thérapies anti-amyloïdes, les espoirs portent sur l’emploi de molécules ciblant d’autres mécanismes de la maladie. Citons par exemple les oligonucléotides antisens, qui ont montré une efficacité dans la réduction des lésions cérébrales liées à la protéine tau dans une étude clinique de très faible effectif, ou encore les héparanes sulfates, qui visent la même cible et qui ont fait leurs preuves sur des modèles précliniques. Des approches plus originales utilisant la photopharmaceutique pour rétablir les ondes cérébrales altérées dans la maladie ont elles aussi fait l’objet de premiers résultats positifs sur la mémoire à court terme chez la souris. Enfin, le traitement de l’inflammation apparaît comme une autre piste pour ralentir la progression de la dégénérescence neuronale et donc la progression des symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Pour conclure, à l’instar de nombreuses autres pathologies, les chercheurs pensent que la prise en charge de la maladie passera par une médecine personnalisée, avec l’emploi de cocktails thérapeutiques destinés à chaque patient selon le stade d’évolution de sa pathologie.